Faktorët e riskut metabolik në obezitet dhe diabetin mellitus: implikimet në patogjenezë dhe terapi
Përhapja e obezitetit kudo në botë është një problem mjaft serioz. Obeziteti rrit rezistencën ndaj insulinës dhe ndikon në shfaqjen e tipit 2 të diabetit në shumë pika. Indet dhjamore sjellin rritje të sasive të acideve yndyrore jo-esterifikuese, glicerinës, hormoneve, citokineve pro-inflamatore dhe faktorëve të tjerë që përfshihen në zhvillimin e rezistencës së insulinës në individët obezë. Kur rezistenca e insulinës shoqërohet me funksionim jo-të rregullit që qelizave pankreatike β, kontrolli glicemik përkeqësohet duke rezultuar nnë diabet. Anomalitë në funksionin e qelizave β janë thelbësore në përcaktimin e rriskut dhe zhvillimin e tipit 2 të diabetit. Por janë akoma të nevojshme studime të tjera sidomos për bazën molekulare dhe metabolike të sëmundjes, sepse kjo mund të na udhëzojë drejt qasjeve të reja për parandalimin dhe trajtimin.
Obeziteti është një gjendje komplekse e shkaktuar nga akumulimi i tepërt i indeve dhjamore dhe që influencohet nga dieta, faza e zhvillimit, mosha, aktiviteti fizik dhe gjenetika. Konsiderohet si një “katastrofë” shëndetësore si dhe statistikat po tregojnë gjithmonë shifra edhe më të larta si në vendet e zhvilluara si dhe në ato vende në zhvillim. Vjen nga një balancë jo e rregullt ndërmjet marrjes së ushqimit dhe harxhimit të energjisë duke shkaktuar një akumulim të madh të indeve dhjamore. Prevalanca e obezitetit kudo në botë përllogaritet rreth 500 milion të rritur në të cilën 1.5 milion njerëz janë mbipeshë ose obezë. Indeksi i masës trupore përllogaritet për të përcaktuar obeziteti, prsh ata individë me BMI 30 ose më të lartë. Një nga problemet më të rënda shëndetësore që sjell obeziteti është diabeti tipit 2 mellitus, si dhe prevalanca është që kjo sëmundje të rritet në 171 milion të prekur në fillim të këtij shekulli dhe deri në 360 milion njerëz në 2030. Rezistenca e insulinës është lidhja më e zakonshme ndërmjet obezitetit dhe diabetit mellitus. Kjo është për shkak të uljes së transportit së glukozës të stimuluar me insulinë dhe metabolizmit në adipocite dhe në muskujt skeletorë si dhe nga shtypja e dëmtuar e prodhimit të glukozës hepatike. Mekanizma patologjikisht të ndryshëm kontribuojnë në zhvillimin e rezistencës ndaj insulinës siç janë dëmtimi i mekanizmave të insulinës dhe ndërhyrja e receptorit të insulinës në periferi, alternimi në molekulat sinjalizuese të insulinës si IRS 1 dhe 2, proteina kinase B (Akt), C, reduktimi i shprehjes së receptorëve të insulinës ose zhvendosja e transportuesve të glukozës (GLUT).
Diabeti mellitus (DM) është një sindromë metabolike që ndryshon metabolizmin e karbohidrateve, proteinave, yndyrnave dhe energjisë dhe shkaktohet nga mungesa e sekretimit të insulinës ose për shkak të defekteve në veprimin e insulinës në indin periferik. Prodhimi i papërshtatshëm i insulinës nga qelizat β-pankreatike dhe rezistenca ndaj insulinës periferike janë dy faktorët kryesorë që çojnë në shfaqjen e diabetit mellitus të tipit 2. Rezistenca e insulinës mund të rezultojë si pasojë e rritjes së nivelit të acideve yndyrore në plazma, reduktimit të transportit të glukozës në qelizat muskulare dhe rritjes së copëzimit të yndyrnave, e cila çon në rritjen e prodhimit të glukozës hepatike. Përpos faktit që rezistenca e insulinës është lidhja e zakonshme ndërmjet obezitetit dhe diabetit mellitus të tipit 2, të gjithë individët obezë nuk zhvillojnë hiperglicemi për shkak të rezistencës së insulinës pasi qelizat beta të Langerhans lëshojnë sasi të përshtatshme të insulinës për të ruajtur tolerancën normale të glukozës. Për më tepër, mosfunksionimi endotelial dhe acidet yndyrore NEFA janë gjithashtu të lidhura me mbipeshën ose rezistencën ndaj insulinës në diabetin mellitus të tipit 2. Studimet te qentë sugjerojnë që luhatjet në NEFA-s mund të ndikojnë në përgjigjen adaptive të qelizave β ndaj rezistencës së insulinës. Rritjet e niveleve të NEFA-s të prodhuara nga një infuzion lipid në vivo kontribuojnë në zhvillimin e rezistencës së insulinës si dhe parandalojnë përgjigjen e pritshme të kompensimit të qelizave β te njerëzit. Ky efekt i dyfishtë i bën ata “kandidatë të mire” për të krijuar një lidhje ndërmjet rezistencës ndaj insulinës dhe mosfunksionimin e qelizave β tek individët me diabet të tipit 2 dhe ata që janë në rrezik për t’u prekur nga ky çrregullim. Ky efekt lipotoksik gjithashtu mund të veprojë në mënyrë sinergjike me glukozën për të prodhuar efekte edhe më të mëdha të dëmshme, të cilat zakonisht u referohen si “glukolipotoksicitet”.
Faktorët e rriskut të obezitetit dhe diabeti mellitus i tipit 2
Faktorët e rriskut që lidhen me obezitetin dhe diabetin mellitus përfshijnë: inaktivitet fizik, jetë sedentarë, historinë familjare, rrezik më të lartë për shkak të faktorëve etnike, sëmundjet kardiovaskulare (CVD), dislipidemia, hipertension, apnea e gjumit, sëmundjet renale dhe të tjera. Polimorfizmat e gjenit në ADIPOQ (rs1501299 dhe rs17300539), LepR (rs1137101 dhe rs1045895), IRS2 (rs1805092), GRB (rs10195252 dhe rs3923113) dhe PPARG (rs1801282) lidhen me mbipeshën dhe obezitetin në diabetin e pakontrolluar. Krahas polimorfizmave të gjeneve, studimet mbi perspektivën afatgjatë bazuar në popullatë kanë identifikuar shumë faktorë rreziku të diabetit mellitus tipi 2, si obeziteti, dhe disa nga këto faktorë si niveli i alternuar në gjak i adipokines, kemokinave, nivele të larta të citokinave pro-inflamatore qarkulluese, mungesë të vitaminës D dhe dislipidemia kanë konotacion të dukshëm metabolik. Sinjalizimi nervor mund të rregullojë edhe masën e qelizave β. Modeli eksperimental VMH i obezitetit dhe rezistenca ndaj insulinës është zbuluar se shoqërohet me hiperaktivitet vagal dhe përhapje të qelizave , veçanërisht të qelizave β .Kështu që, besohet që rritja e kontributit vagal të shoqëruar me mbipeshë të nxitur nga dieta gjithashtu mund të kontribuojë në përhapje të gjerë të masës β-qelizore dhe ndryshim në ndjeshmërinë ndaj insulinës.
Kemokinat
Kimiokinat luajnë një rol të madh dhe receptorët e tyre shprehen në indin dhjamor viserial dhe nënlëkuror në obezitet. ÇL2/MCP1 është kimokina kryesore e cila është e përfshirë në migracionin dhe infiltrimin e makrofagjeve, inicion inflamacionin duke tërhequr qelizat inflamatore nga rrjedha e gjakut në indin dhjamor. Një nga studimet vërejti që qarkullimi i ÇL2 / MCP-1 ishte më i lartë në individët me diabet të tipit 2 dhe prania e alelit MCP-1 G-2518 shoqërohej me më pak nivele ÇL2 / MCP-1 që eventualisht çonte në shfaqje të rezistencës ndaj insulinës dhe tipit 2 të diabetit. Për më tepër, një studim tjetër tregoi se varianti i gjeneve MCP-1 G-2518 reduktonte rrezikun për tipin 2 të diabetit. Përveç ÇL2 / MCP-1, disa kemokina të tjera të tilla si ÇL5, C-X-C , (CXCL5) dhe CXCL14 ishin të përfshira gjithashtu në infiltrimin e makrofagut të indit dhjamor dhe rezistencën ndaj insulinës të shkaktuar nga mbipesha/obeziteti.
Citokinat proinflamatore
Citokinat proinflamatore si TNF-α, IL 6, IL 18 gjithashtu shtojnë patogjenezën e obezitetit dhe rezistencës ndaj insulinës. Indi dhjamor kontribuon në 10-35% të niveleve qarkulluese të IL-6 te njerëzit. Shprehja e IL 6 dhe TNF-α lidhen pozitivisht me rezistencën e insulinës si në in vivo ashtu dhe in vitro. Hiperglicemia rezulton në rritje e niveleve te IL-6 ose TNF-α dhe trajtimi me IL-6 ose TNF-α shkakton hiperglicemi dhe rezistencë ndaj insulinës tek njerëzit. Deficiti i IL-6 është treguar gjithashtu se shkakton mbipeshë/obezitet dhe rezistencë ndaj insulinës tek minjtë. Rezistenca ndaj insulinës nuk shkaktohet nga TNF-α kur IL-6 është rregulluar në indin dhjamor. Për më tepër, nivelet qarkulluese të IL-18 kishin rritje në individët obezë dhe reduktoheshin me humbjen e peshës si dhe kjo ndikonte në rezistencën ndaj insulinës si prsh te kavjet me sindromë metabolike.
Adipokinet
Leptina është një produkt polipeptid 16 kDa i gjenit obez (ob) dhe sintetizohet e sekretohet nga indi dhjamor i bardhë i trupit tonë. Eshtë e përfshirë në rregullimin e homeostazës së glukozës, homeostazës së energjisë dhe gjithashtu ka një rol të rëndësishëm në rregullimin e peshës trupore. Rezistenca ndaj leptinës ndodh kryesisht për shkak të rritjes së niveleve qarkulluese të leptinës dhe shprehjes së saj mRNA në indin dhjamor në individët obezë. Leptina rregullon funksionin e qelizave pankreatike β, si dhe përmirëson ndjeshmërinë e insulinës në muskujt e mëlçisë dhe skeletit. Leptina së bashku me monocitet shkaktojnë lëshimin e citokineve pro-inflamatore si TNF-a ose IL-6 si dhe ÇL2 dhe VEGF. Leptina ndihmon për të mbajtur një gjendje inflamatore kronike në obezitet pasi sinteza dhe lëshimi i saj rregullohet nga citokinat pro-inflamatore. Adiponektina është një tjetër adipocitokinë që prodhon efekte sensibilizuese ndaj insulinës, rrit marrjen e glukozës në muskujt e mëlçisë dhe skeletit dhe rrit oksidimin e acideve yndyrore. Adiponektina frenon aktivizimin dhe përhapjen e qelizave T në sistemin imunitar përmes rrugës NFκB. Oligomerët e adiponektinës veprojnë përmes receptorit adiponektinë AdipoR1 dhe AdipoR2 të cilat reduktohen në rezistencën ndaj insulinës dhe ndërmjetësojnë veprimet anti-metabolike. Nivelet qarkulluese të adiponektinës janë më të ulëta tek obezët, si dhe tek individët diabetikë, dhe trajtimi me adiponektinë rrit ndjeshmërinë ndaj insulinës në modelet e kafshëve. Përqendrimet e ndërmjetësve inflamatorë si TNF-a ose IL-6 rriten në obezitet gjë që çon në reduktim të shprehjes dhe lëshimit të adiponektinës. Mungesa e adiponektinës shkakton rezistencë ndaj insulinës ndërsa mbi-shprehja e adiponektinës përmirëson ndjeshmërinë ndaj insulinës dhe tolerancën e glukozës tek minjtë.
Resistina konsiderohet një adipokinë pro-inflamatore e cila aktivizon çlirimin e citokinës të varur nga NFkB duke përfshirë TNF-a ose IL-6 si dhe gjithashtu luan një rol jetësor në patogjenezën e diabetit dhe komplikacionet e tij. Roli i saj në obezitet dhe në rezistencën ndaj insulinës tek njerëzit akoma mbetet në diskutim dhe priten prova të mëtejshme.
Obeziteti dhe dislipidemia
Obeziteti dhe diabeti lidhen me një rritje të përhapjes të dislipidemisë. Një rritje e nivelit të acideve yndyrore pa plazma, kolesterolit dhe triglicerideve, reduktimin e niveleve të lipoproteinës me densitet të lartë (HDL) dhe lipoproteinës me densitet të ulët të alternuar (LDL) është vënë re dhe shoqërohet me një rrezik më të lartë për shfaqjen e sëmundjeve kardiovaskulare.
Efektet metabolike të yndyrës nënlëkurore dhe intra-abdominale ndryshojnë, që mund të vijnë si pasojë e ndryshimeve në shpërndarjen e indit dhjamor. Për më tepër, yndyra abdominale e cila konsiderohet të jetë më lipolitike sesa yndyra nënlëkurore, gjithashtu nuk i përgjigjet lehtë veprimit antilipolitik të insulinës, gjë që e bën yndyrën intra-abdominale kryesore në shkaktimin e rezistencës ndaj insulinës, dhe kështu çon në diabet mellitus. Lëshimi i acidit yndyror të trupit është më i lartë në individët obezë në krahasim me individët me peshë normale për shkak të peshës më të lartë. Një studim zbuloi lidhjen midis zmadhimit të adipociteve viscerale dhe dislipidemisë së pavarur nga përbërja (kompozimi) e trupit dhe shpërndarja e yndyrës në individët obezë. Një lidhje e ngjashme gjithashtu u vu re te pacientët me tipin 2 të diabetit. Shumë molekula inflamatore të prodhuara nga indi dhjamor, duke përfshirë TNF-α, IL-6, IL-1, amyloid serum A (SAA) dhe adiponektinën, si dhe numrin e makrofagjeve dhjamore, për shkak të infiltrimit të makrofagëve në indin dhjamor luajnë një rol të rëndësishëm në zhvillimin e dislipidemisë.
Vitamina D
Rolet e vitaminës D përtej homoeostazës së kalciumit dhe metabolizmit të kockave janë shfaqur që lidhin vitaminën e tretshme në yndyrë me obezitetin dhe diabetin mellitus tipi 2. Mesa duket rrit ndjeshmërinë ndaj insulinës përmes mekanizmave të ndryshëm. Më tej, mungesa e vitaminës D ka treguar që aktivizon inflamacionin, lëshimin e citokinës, rregullimin e faktorit κB, rregullimin e faktorit të nekrozës së tumorit α, dhe rrit nivelet serum të hormonit të paratiroides. Studimet e fundit kanë gjetur një lidhje të fortë midis mungesës së vitaminës D, mbipeshes/obezitetit dhe sindromës metabolike. Për më tepër, studime të ndryshme epidemiologjike si dhe studime ndër-sektoriale kanë treguar se përqendrimet e ulëta të serumit 25 (OH) D lidhen me diabetin mellitus tipi 2. Një sërë hipotezash janë propozuar për të shpjeguar mekanizmat e mundshme me anë të të cilave ndryshimet në sistemin endokrin të vitaminës D ndodhin në gjendjen e obezitetit. Mekanizmat e besueshme përfshijnë “sekuestrimin” në indin dhjamor, hollimin volumetrik ose mekanizmat e reagimit negativ nga rritja qarkulluese e 1,25-dihidroksyvitaminë D3. Këto pacientë zakonisht konsumojnë dieta me përmbajtje të ulët vitaminash, që mund të kontribuojnë në nivele të ulëta të vitaminës D.
Parandalimi dhe terapia
Masat parandaluese janë çelësi kryesor për menaxhimin e diabetit mellitus dhe mbipeshes. Këto masa përfshijnë marrjen e informacioneve të nevojshme rreth diabetit dhe mbipeshes, ushtrimet fizike dhe menaxhimin e peshës, ushqimin, aderimin e ilaçeve, reduktimi i stresit, menaxhimi i duhur i stilit të jetesës dhe rregullimi i presionit të gjakut. Promovimi i ushtrimeve fizike te individët obezë si dhe te diabetikët kanë një sërë benefitesh si prsh: rritja e ndjeshmërisë së insulinës në inde, rritja e metabolizmit, përmirësimi i kontrollit glicemik, balancimi i profilit lipid, shëndeti kardiovaskular, çlirimi i stresit psikologjik dhe një cilësi më e mirë jete. Menaxhimi i suksesshëm i kësaj sëmundjeje varet nga vendimi i pacientit dhe vullneti i tyre për të kontrolluar stilin e jetesës, përmes rekomandimeve të mjekut. Ka pasur dy studime të fundit të bëra për trajtimin e prediabetit dhe diabetit përmes humbjes së peshës, duke përdorur aktivitetin fizik dhe kufizimin e kalorive. Ky studim u quajt “Diabetes Preventive Program and Look AHEAD trial”. Të dhënat që dolën nga studimi ishin humbje e qëllimshme e peshës së paku 7% e cila përmirësoi disa faktorë rreziku të lidhur me patogjenezën e sëmundjes. Sidoqoftë vlen të përmendet se shkalla dhe kohëzgjatja e ushtrimit duhet të përshkruhen me kujdes për pacientët duke mbajtur parasysh komplikacionet diabetike ose që lidhen me mbipeshën, p.sh., neuropatia, artriti etj. Ushtrimet e peshave që prekin ekstremitetet e poshtme dhe nyjet duhet të shmangen në fazën fillestare. Megjithatë, aktivitetet si ecja e moderuar, ushtrimet aerobike janë një hap i mirë për të filluar. Krahas ushtrimeve, konsultohuni me mjekun për dozat e mjekimeve para dhe pas ushtrimeve për të parandaluar shfaqjen e hipoglicemisë, e cila mund të ndodhë si pasojë e rritjes së nevojave për glukozë. Marrja kalorike te të moshuarit duhet të jetë 25 dhe 35 kcal/kg në ditë. Proteinat duhet të sigurojnë 15-20% të kalorive totale, yndyrna 30% maksimumi dhe të shmangin yndyrnat e ngopura dhe trans, si dhe të promovohet konsumi i acideve yndyrore omega 3 dhe karbohidrateve 50-55% bazuar në karbohidratet komplekse. Marrja e rekomanduar e fibrave është rreth 14 g/1000 kalori, si dhe mund të ketë nevojë për kalcium, vitaminë D dhe suplemente të vitaminës vitaminës B2.
Diabeti dhe obeziteti, dy çrregullime kronike metabolike, po përhapen me ritme te shpejta duke shkaktuar një sërë komplikacionesh shëndetësore dhe në rritjen e vdekshmërisë së parakohshme. Indeksi i masës trupore ka një lidhje të madhe me diabetin dhe rezistencën e insulinës. Në individët obezë, sasia e NEFA-s, glicerinës, hormoneve, citokineve, substancave pro-inflamatore dhe substanca të tjera që janë të përfshira në zhvillimin e rezistencës së insulinës, rriten. Rezistenca ndaj insulinës me dëmtim të funksionit të qelizave β çon në shfaqjen e diabetit. Shtimi në peshë gjatë fëmijërisë shoqërohet me shfaqjen e diabetit të tipit 1. Për shkak të shifrave gjithmonë e në rritje të obezitetit te fëmijët, qasje të reja për menaxhimin dhe parandalimin e obezitetit në individët obezë duhet të studiohen bazuar në këto fakte. Parandalimi sekondar ka të bëjë me faktin që individët mbipeshë ose obezë nuk duhet të shtojnë më shumë në peshë. Por i gjithë synimi është të parandalohen komplikacionet shëndetësore (prsh tipi 2 i diabetit) në individët të cilët janë tashmë obezë dhe diabetikë.